CAR-T tedavisi kanser için bir tedavi olarak öne sürüldü, fakat bu 'mucizevi teknoloji' nedir ve ondan gerçekten ne bekleyebiliriz?
İmmuno-onkoloji alanında milyarlarca avroluk yatırım yapılıyor. Kansere karşı savaşmak için kendi bağışıklık sistemimizi yeniden canlandırabilmek kesinlikle büyük beklentiler yarattı. Piyasadaki ilk kontrol noktası olan inhibitör ilaçlarının başarısından sonra, dikkatler CAR-T hücre terapisine yöneltildi. CAR-T nedir? “Chimeric Antigen Receptor” taşıyan T hücrelerdir. Yani hücresel bağışıklık sisteminin yapı taşlarından biri olan T hücreleri tümör hücrelerini tanıyan sentetik reseptörler ile birleştirilir.
Piyasada halihazırda iki adet CAR-T terapisi bulunuyor. 800'den fazla CAR-T klinik çalışma yapılıyor. Fakat bu terapi gerçekten birçoğunun inandığı gibi kanser için bir tedavi midir? Teknoloji bu kadar yüksek beklentileri karşılayabilir mi? Yan etkiler endişe verici midir? Büyük fiyat etiketine değer mi? En önemli soruları yanıtlamak için, bu alandaki bazı liderlerle CAR-T teknolojisinin mevcut durumu hakkında genel bir fikir değerlendirmesi yapıldı.
Bu 'mucize tedavi' nasıl çalışır?
“CAR terapisi aynı zamanda hücre terapisi, gen terapisi ve immünoterapidir. Juno Therapeutics'in kurucu ortağı Michel Sadelain, The Scientist'e verdiği demeçte şu ana kadar var olan tüm ilaç türlerinden radikal bir farkı olduğunu belirtiyor.
Bir CAR-T terapisi, hücre zarı üzerinde kimerik bir antijen reseptörü (CAR) taşıyan biyomühendislik ürünü T hücrelerinin infüzyonundan oluşur. Bu reseptörün dış alanı, bir tümör hücresi üzerindeki belirli bir molekülü tanımak için tasarlanmıştır. Bu gerçekleştiğinde, molekülün iç sinyal alanı aktive edilir ve T hücresini kanser hücresine saldırması için uyarır.
Programlanan hedefe karşı bağışıklık tepkisini daha da artırabilecek ilave iç alanlar taşıyan birkaç nesil CAR (Chimeric Antigen Receptor) vardır.
CAR-T hücre tedavisi için en yaygın prosedür, tedavi edilen hastadan T hücrelerinin çıkarılmasıyla başlar, bu sürece lökoferez adı verilir. T hücreleri daha sonra bir CAR molekülünü eksprese etmek için genetik olarak modifiye edilir ve genişletilir. Sonunda, hastaya geri enjekte edilir, hasta tümörle savaşmaya hazırdır.
Infografik tamamı: Tıklayınız
CAR-T hücreleri kanser tedavisini nasıl değiştirdi?
Kontrol noktası inhibitörlerine (check-point inhibitors) dayanan immünoterapiler, bazı kanser hasta gruplarında oldukça başarılı olmuştur. Kontrol noktası inhibitörleri, tümör hücrelerinin immün hücrelerden saklanmak için kullandığı bir mekanizmayı bloke eder. CAR-T hücrelerine dayanan immünoterapiler bir adım daha ileri giderek T hücrelerinin belirli bir tümör antijenine karşı doğal immün tepkisini arttırmasıdır.
CAR-T klinik deneyleri, ciddi kan kanseri formlarında %94'e varan büyük remisyon oranları göstermiştir. Bu, çoğu CAR-T klinik çalışmasının, tedavilerin birçoğuna yanıt vermeyen kanser hastalarında işe yaraması dikkat çekicidir. Bu sonuçlar, hastaların ve yatırımcıların beklentilerini de aynı şekilde karşılıyor, ancak tedavinin de kusurları olabileceğini hatırlamak önemlidir.
Fransız CAR-T geliştiricisi Cellectis'in CEO'su André Choulika açıklamasında “ Sadece gerçekçi olmaya çalışıyorum, CAR-T kanser için mucize bir tedavi değil. ” görüşünü paylaştı.
Aslında, CAR-T hücreleri nörotoksisite ve sitokin salınım sendromu gibi ciddi ve hatta ölümcül yan etkilere sebep olabiliyor. 2016 yılında, bazı şirketler CAR-T tedavileri ile yapılan geç dönem klinik çalışmalarında birçok ölüm olduğunu bildirmiştir. Bu sonuçlar birçok kişinin teknolojinin beklediğimiz kadar mükemmel olamayacağının farkına varılmasını sağladı.
CAR-T terapilerinde, immün-B hücrelerinde bulunan CD19 antijeninin de hedef alınmasından dolayı, ölümlerin ortaya çıktığı denemelerde bildirildi. Şu anda piyasada bulunan her iki CAR-T terapisi, B hücrelerini etkileyen, lenfoma ve lösemi gibi çeşitli kanser formlarını tedavi etmek için CD19'u hedeflemektedir.
Belçikalı CAR-T şirketi Celyad'ın AR-GE Genel Sekreteri David Gilham, “CAR-T'nin ilk uygulamaları, CD19 hedef alanında kapsamlı ve hızlı bir klinik gelişime yol açtı” dedi. “ Şu anda özellikle toksisite konusunda araştırma yapmakla meşguller. İyi preklinik modellerin olmayışı bu çalışmayı engellemektedir, fakat mevcut klinik numuneler ile devam eden araştırmalarda, altta yatan mekanizmaları tanımlamak ve yaklaşımı daha da hassaslaştırmak için üzerinde çalışılmaktadır.
CAR-T'yi kim geliştiriyor?
Novartis, 2017 yılında “Kymriah” adında CAR-T tedavisi uygulayan ilk kurumdur. B-hücresi akut lenfoblastik löseminin (ALL) bir kerelik tedavisi, yanıt vermeyen hastalarda üç ay sonra %83 remisyon oranı göstermiştir. Bunlar standart verilerden oluşmaktadır. Bununla birlikte, hastaların %49'unda Novartis'in rakipleri tarafından yürütülen klinik çalışmalarda birçok ölümden sorumlu olan bir yan etki olan güçlü sitokin salınım sendromu vardı. Örneğin, Juno Therapeutics, CAR-T programını, 2017 yılında tedavinin neden olduğu beyin kanamasından sonra 2017'de sonlandırmak zorunda kaldı .
Gilead piyasaya CAR-T terapisi getiren ikinci kurumdu. Büyük ilaç firması, FDA'nın CAR-T hücre terapisi Yescarta'yı onaylamasından birkaç hafta önce CAR-T geliştiricisi Kite Pharma'yı satın aldı. Terapi, agresif B hücreli Non-Hodgkin lenfoma adı verilen nadir görülen kan kanseri hastalarının %72'sinde remisyona neden olmuştur. Şirket tedavinin yan etkilerine bağlı üç ölüm bildirdi.
CAR-T terapisi ile klinik denemeler yapan diğer şirketler arasında Birleşik Krallık'ta Autolus ve TC Biopharm, Fransa'da Cellectis, Belçika'da Celyad, ABD'de Celgene ve Mustang Bio da bulunmaktadır.
CAR-T tedavisini daha güvenli hale getirmek
Şiddetli yan etkilere ve klinik çalışmalarda birçok ölüme rağmen, bazıları CAR-T tedavisinin diğer mevcut tedavilere cevap vermeyen hastalar için riske değdiğini iddia etmektedir. Ancak, CAR-T geliştiricileri, hastalar için yeni nesil CAR-T hücreleri geliştirmenin daha güvenli olduğu düşünülüyor.
Bunlardan biri Cellectis. Şirket, şimdi hastaya ilaç verildiğinde sadece T hücresini aktive eden bir anahtar kontrol sistemi içeren Servier ve Allogene lisanslı bir CAR-T teknolojisi geliştirdi. Terapi, hafif vakalarda agresif lösemi formları olan iki bebeği kurtardıktan sonra ilK aşamadadır. Bellicum Pharmaceuticals, ABD'de, GoCAR-T adı verilen ve CAR-T hücrelerini aktive etmek için öncü molekül gerektiren benzer bir teknoloji geliştiriyor.
Celyad, T hücrelerinin, doğal öldürücü hücreler (Natural Killer cells- NK cells) adı verilen başka tür bir bağışıklık hücresi reseptörünü taşımasını sağlayan bir CAR-T versiyonu geliştiriyor. Celyad'ın kurucusu Christian Homsy, “Bu yıkıcı, çünkü hücreler solid ve hematolojik malignitelerin %80'inden fazlasında ifade edilen sekiz farklı ligand'a bağlanıyor” dedi. “Sektördeki en geniş denemelerden birini başlattık ve yedi aşamayı hedefledik.”
Eğer başarıya ulaşırsa solid tümörleri hedefleyen immüno-onkoloji alanındaki en büyük zorluklardan birine hitap etmiş olacak. Bu kanserlerde sızan T hücrelerinin miktarı düşüktür ve tümör hücreleri bağışıklık tepkisini azaltan bir immün-supresif ortam yaratmaktadır.
İskoç biyoteknoloji TC Biopharm ile işbirliği içinde olan Bluebird Bio, gamma delta T hücreleri olarak bilinen özel bir T hücresi sınıfı kullanan geliştirilmiş bir CAR-T versiyonuna sahip solid tümörleri de hedeflemektedir. Seçici olarak sağlıklı hücrelere saldırmadan kanser hücrelerini hedef alırlar bu sayede terapinin toksisitesini önemli ölçüde azaltabilir.
İsrail'deki Weizmann Bilim Enstitüsü'nde Profesör ve CAR-T teknolojisinin öncüsü olan Zelig Eshhar, CAR T-hücreleri ve kontrol noktası inhibitörlerinin bu kombinasyonlarını inceleyeceğini belirtti. Bununla birlikte, bu yaklaşımın bir dezavantajı, CAR-T terapisinin zaten kısıtlamalarının olması fiyatını daha da arttırıyor olabilir.
Piyasada hala bulunmaya devam eden iki farklı CAR-T tedavisi fiyatı tartışmaya neden olmuştur. Novartis 'Kymriah, Almanya'da 320.000 Euro, Fransa'da Gilead's Yescarta, 350.000 Euro olarak fiyatlandırılıyor. Uzmanlar, hastaneye yatırma ve prosedür için gerekli diğer ilaçlar üzerinde araştırma yaptıktan sonra, toplam maliyetin hasta başına 1 milyon Euro'nun üstüne çıkacağını tahmin ediyor.
Kullanıma Hazır Car-T Hücreleri
CAR-T alanındaki büyük hedeflerden biri allojenik bir CAR-T terapisinin geliştirilmesidir. Diğer bir deyişle, T hücrelerini sağlıklı bir donörden almak, böylece her hastanın T hücrelerini ayrı ayrı mühendislik yapmak yerine, hasta onlara ihtiyaç duyduğunda verilmeye hazır olmasını sağlar.
Cellectis, bu kullanıma hazır CAR T-hücresi terapilerinden ikisini klinik deneylerde test eden ilk kurum olmasına rağmen, teknolojinin hastadan alınan hücrelerin kullanımıyla aynı başarı seviyesine ulaşıp ulaşamayacağına dair şüpheler vardır.
Celyad kullanıma hazır CAR-T terapileri üzerinde de çalışmaya devam ediyor. İnsanlarda ciddi toksisite bildirilmediği için yapılan ilk araştırmalar ümit verici görünmektedir.
Teknoloji, T hücrelerinin üretim tesislerine gönderildiği, tasarlandığı ve iade edildiği sırada, iki hafta kadar beklemesi gereken hastalara değerli zaman kazandırır. Ancak, kullanıma hazır bir terapi geliştirmek Celyad’ın kurucu ortağı Christian Homsy’ye göre “bilimsel açıdan zorlu bir yol ”dur.“Allojenik CAR-T'nin kullanıma hazır bir terapi olabileceğinden şüpheliyim ” dedi. “Yaygın hasta tedavisi için gereken ölçeğe ulaşmak için gerekli olan immünoloji, üretim, ulaşım, izlenebilirlik ve saklama çözümleri açısından bazı önemli bilimsel zorluklar bulunuyor.”
Bilim adamları teknik zorlukların nasıl üstesinden gelineceğini çözerken, terapiler de düzenlemeler açısından zorluklarla karşı karşıya kalmaktadır. Yepyeni bir terapi türü olarak, CAR-T hücreleri, bir ülkeden diğerine geniş ölçüde değişebilen çeşitli düzenleyici çerçeveler arasında yer almaktadır.
Zorluklar çoktur ve teknoloji henüz tam olarak mükemmel değildir, ancak CAR-T hücreleri daha önce hiç şansı olmayan hastalara umut vermektedir. Halihazırda piyasadaki ilk tedavilerle, önümüzdeki birkaç yıl içinde daha fazla ve daha iyi alternatiflerin gelmesi için çabalanmaktadır.
Kaynak: Tıklayınız
